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Farmacodinamia

Modo de acción en el receptor

La mifepristona es un inhibidor competitivo de los receptores de progesterona y de glucocorticoides.

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La unión de una hormona a un receptor activa la transcripción del ADN y tiene como resultado la síntesis proteica, a través de la cual la hormona ejerce su efecto. Sin embargo, la unión de la antihormona al receptor resulta en la no transcripción del ADN y por ello no se obtiene ningún efecto hormonal.

Presentadas al mismo tiempo, la hormona y la antihormona compiten por el receptor de unión hormonal. Si la antihormona posee una mayor afinidad por el receptor que la hormona, o si la antihormona se presenta en mayor concentración que la hormona, la unión al receptor de la antihormona predominará. En el tejido de conejo, la mifepristona posee una afinidad de unión al receptor progesterona cinco veces mayor al de la progesterona en tejido humano; la afinidad de unión de la mifepristona es sólo sutilmente mayor al de la progesterona. Brogden 1993

Actividad antiprogesterona

Mujeres no embarazadas premenopáusicas

Los efectos de la administración de la mifepristona son un resultado directo de la inhibición de la actividad de la progesterona. Esta inhibición causa una alteración en los parámetros endocrinológicos normales y, en consecuencia, una alteración de la foliculogénesis y la ovulación, lo que provoca cambios endometriales y parámetros de sangrado menstrual alterados.

Administración de una dosis única

Los efectos de la administración de una única dosis difieren según la fase del ciclo menstrual en la que mifepristona se administre:

Fase lútea: Shoupe 1987, Schaison 1985, Garzo 1988

Se presentan dos situaciones:

  1. Su administración durante la fase lútea media puede causar una luteólisis parcial. Los niveles de progesterona pueden caer y elevarse posteriormente con un aumento debido al "rescate" del cuerpo lúteo. El sangrado uterino comienza a los 3 días de la administración, con un sangrado adicional 10 días después del periodo de menstruación normal, aproximadamente.
  2. Su administración durante la fase lútea tardía causa normalmente una luteólisis completa y una reducción en la concentración sérica de progesterona. Un episodio único de sangrado comienza a los 2–3 días de su administración.
    En mujeres que tuvieron dos episodios de sangrado, las biopsias endometriales practicadas después del sangrado inicial mostraron un endometrio proliferativo y secretor, sugiriendo un desprendimiento incompleto posterior al tratamiento con mifepristona.

Por el contrario, en mujeres que tuvieron un único episodio de sangrado, el endometrio fue sólo proliferativo, lo que es compatible con un desprendimiento completo posterior al tratamiento con mifepristona. 

Cuando se administró durante la primera mitad de la fase lútea, la mifepristona indujo:

  • Inhibición de la actividad glandular secretora
  • Cambios degenerativos en las células glandulares
  • Alteraciones vasculares (reducción del edema y de la extravasación estromal)
  • Aumento en la actividad glandular mitótica

Estas respuestas endometriales se relacionaron de manera significativa con la dosis de mifepristona administrada.

Se piensa que los efectos luteolíticos de la mifepristona se producen de forma central y, como consecuencia de una alteración en la homeostasis gonadotrófica, las concentraciones séricas medias de HL se reducen y su pulsatilidad se atenúa.

Fase folicular

Cuando se administra mifepristona en esta fase, interrumpe el desarrollo folicular normal, causando una ovulación tardía, un alargamiento del ciclo y menstruaciones tardías. Shoupe 1987

Repetición de la administración de la dosis

La administración de mifepristona en dosis únicas diarias de 2 o 5 mg por vía oral causa la supresión de la ovulación. Se observan cambios atróficos o quísticos en el endometrio, sin evidencia de hiperplasia, asociados a una alteración del ciclo menstrual. La administración de dosis más altas de mifepristona por periodos más largos se ha asociado a fatiga, posiblemente asociada a la acción glucocorticoide y a los efectos endometriales y endocrinológicos. Spitz 2005

Durante el embarazo

El embarazo en curso depende de la secreción de progesterona, que actúa reduciendo la síntesis de prostaglandina endógena y se opone a sus efectos; por tanto, mantiene al útero grávido en estado quiescente no contráctil, permitiendo la retención y el desarrollo del embrión. Csapo 1973

La administración de mifepristona durante el embarazo provoca un aumento en la producción de prostaglandina endógena desde el endometrio Smith 1987, Norman 1991 y aumenta la sensibilidad del útero grávido a la prostaglandina exógena. Bygdeman 1985 La administración de mifepristona puede también causar un aumento en las uniones miometriales de tipo ‘gap’ o un aumento en el número de receptores de prostaglandina. La consecuencia de una secreción elevada de prostaglandina y sensibilidad a la misma es el aumento en la contractilidad del miometrio. Norman 1991

La administración de mifepristona ha demostrado causar un ablandamiento y dilatación cervical. Durlot 1988, Lefebvre 1990 El mecanismo por el que la mifepristona ejerce esta acción puede involucrar a la estimulación de la liberación de óxido nítrico y la expresión de sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS) en el cérvix humano. Vaisanen-Tommiska 2006

Estos cambios pueden ser suficientes para:

  • causar la expulsión del embrión en el embarazo temprano Bygdeman 1985
  • facilitar la dilatación cervical mecánica previa a la aspiración Bygdeman 1985, Lefebvre 1990
  • reducir el intervalo de inducción/aborto en la interrupción de embarazos del segundo trimestre inducidos por prostaglandina y causar una consecuente reducción en la dosis de prostaglandina requerida Roger 1990, El-Refaey 1993
  • inducir el parto en la muerte fetal en el útero al final del segundo y tercer trimestre Cabrol 1990, Padayachi 1988

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Actividad progesto-mimética

En la ausencia de progesterona endógena y exógena, como en mujeres posmenopáusicas, la mifepristona presenta un efecto progesto-mimético en el endometrio. Gravanis 1985

La evidencia también sugiere que la mifepristona podría tener ambas actividades agonista y antagonista en el receptor de progesterona en el tejido mamario. Gompel 1986

Actividad antiglucocorticoide

La mifepristona es un antiglucocorticoide potente. Ejerce un efecto dependiente de la dosis y del tiempo en ambas acciones periféricas y centrales del cortisol; este efecto tiene una duración mínima de 24 horas posterior a su administración. Philibert 1981, Healy 1983, Galliard 1984, Healy 1985, Bertagna 1989

El control de la retroalimentación negativa de la secreción de cortisol se inhibe, y esto se compensa por el aumento en la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y un restablecimiento del equilibrio. Bertagna 1989 La fatiga se observa sólo como un signo de insuficiencia adrenal durante el tratamiento crónico con Mifegyne® en pacientes que sufren de meningioma susceptible de cirugía (una indicación desautorizada). Grunberg 2006, Spitz 2005

Sin embargo, en mujeres embarazadas, las propiedades antiglucocorticoides de la mifepristona pueden causar un aumento de náuseas y vómitos. Heikinheimo 2003

A nivel periférico, la mifepristona atenúa la supresión inducida por cortisol de la vasoconstricción cutánea y la disminución de eosinófilos circulantes. Gaillard 1985

Es posible superar el efecto antiglucocorticoide de la mifepristona con dexametasona; 1 mg de dexametasona contrarresta 400 mg de mifepristona. Deraedt 1985

Otras características

La mifepristona tiene una acción antiandrogénica débil, pero no tiene actividad mineralcorticoide, antimineralcorticoide, antiestrogénica o estrogénica. Heikinheimo 1997

 

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